據(jù)報(bào)告，中國(guó)2015年估計(jì)有4292,000例癌癥新發(fā)病例，2814,000例癌癥死亡。 我國(guó)腫瘤發(fā)病率多年持續(xù)上升，已成為一個(gè)必須高度重視的公共衛(wèi)生問題乃至社會(huì)問題，亟須向腫瘤宣戰(zhàn)。面對(duì)高發(fā)難治愈的癌癥，聰明的人類發(fā)明出Car-T、Car-NK等新型細(xì)胞治療技術(shù)對(duì)抗病魔。
2017年7月12日，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）以10:0的投票結(jié)果一致推薦批準(zhǔn)諾華公司開發(fā)的Car-T療法CTL019用于治療復(fù)發(fā)或難治性兒童和年輕成人B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。?/span>acute lymphoblastic leukemia）。就在今天，諾華宣布該Car-T療法正式被FDA批準(zhǔn)，這意味著該療法從今天開始可以正式被用于臨床癌癥的治療。這是人類歷史上獲得權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的首款Car-T療法，也是人類在對(duì)抗癌癥道路上的一個(gè)里程碑。
事實(shí)上，諾華并不是眾多醫(yī)藥公司當(dāng)中唯一一個(gè)投身于Car-T治療研發(fā)的企業(yè)；Car-T甚至不能說是一種很新的技術(shù)——第一代的Car技術(shù)的研究可以追溯到上個(gè)世紀(jì)末。經(jīng)過近二十年的研究，當(dāng)今的Car-T技術(shù)已經(jīng)能夠應(yīng)用于臨床醫(yī)療，并在全世界獲得了諸多成功的臨床案例。那么Car-T技術(shù)到底是什么？它的原理是什么？有哪些作用和副作用？為什么Car-T會(huì)被人們看作是人類抗?fàn)幇┌Y的里程碑？以及——這樣一種技術(shù)在未來還會(huì)發(fā)生什么樣的變革？
1. 嵌合抗原受體（ Chimeric Antigen Receptor）——讓“躲過一劫”的腫瘤細(xì)胞重新暴露在法網(wǎng)之下
（圖）
腫瘤是人體內(nèi)正常的體細(xì)胞發(fā)生基因突變而導(dǎo)致惡性增殖的產(chǎn)物。腫瘤之所以難以治療，是因?yàn)樗鼡碛幸幌盗锌胺Q完美的“免疫逃逸機(jī)制”，來躲過人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和殺滅。對(duì)于我們的免疫系統(tǒng)來說，腫瘤和正常細(xì)胞“長(zhǎng)得很像”，一般的免疫細(xì)胞很難在人體內(nèi)眾多細(xì)胞當(dāng)中準(zhǔn)確的辨認(rèn)出腫瘤細(xì)胞，因此也不會(huì)對(duì)到處瘋長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞作出恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。
多年以來，對(duì)于癌癥治療，難點(diǎn)就在于如何開發(fā)出一種藥物或療法，既能夠有效殺傷癌細(xì)胞，又能夠盡量避開體內(nèi)其他的正常細(xì)胞。而嵌合抗原受體（CAR）治療技術(shù)，就是目前表現(xiàn)最優(yōu)秀的一種技術(shù)。
在腫瘤細(xì)胞的表面，有一些獨(dú)特的蛋白類物質(zhì)，被稱為“腫瘤抗原”；這類抗原經(jīng)過免疫反應(yīng)后產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的“抗體”，這些抗體能夠非常緊密的和腫瘤抗原結(jié)合。這一特性猶如一把鑰匙配一把鎖，為特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞提供了可能。
當(dāng)有了這樣的“鑰匙”，殺滅腫瘤細(xì)胞還缺一把合適的“尖刀”——T細(xì)胞就是這樣的一柄尖刀。在正常情況下，T細(xì)胞雖然具有很強(qiáng)的對(duì)病態(tài)細(xì)胞的殺傷能力，但由于面對(duì)腫瘤細(xì)胞時(shí)患上了“臉盲癥”，無法識(shí)別出腫瘤細(xì)胞的真面目，因此無法有效殺傷腫瘤細(xì)胞。CAR技術(shù)將“鑰匙”安裝在“尖刀”上，相當(dāng)于給了T細(xì)胞一個(gè)“插件”，使得T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)的從一大堆正常細(xì)胞中識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，并給予嚴(yán)厲的制裁。
2. 細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）——Car-T技術(shù)不得不防的“暗箭”
盡管臨床上被大量證實(shí)有效，但Car-T技術(shù)的安全性始終是埋在科學(xué)家心頭的一根刺。Car-T細(xì)胞引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是目前該治療方法最主要的一種不良反應(yīng)。細(xì)胞因子風(fēng)暴是指體液中短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量細(xì)胞因子的現(xiàn)象，是一種嚴(yán)重的過度免疫應(yīng)答，會(huì)引發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭等嚴(yán)重后果。在很多流行疾病如流感、埃博拉病毒等發(fā)病的最后階段，往往都是嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致機(jī)體的死亡。
Car-T技術(shù)作為一種在免疫細(xì)胞上做文章的治療方法，也難免面臨細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的威脅。2014年，Juno主導(dǎo)的Car-T臨床試驗(yàn)當(dāng)中有兩名被試者在注射Car-T細(xì)胞后疑似因細(xì)胞因子風(fēng)暴而死亡；許多其他生物醫(yī)藥公司的Car-T臨床試驗(yàn)當(dāng)中也出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。要想讓Car-T治療發(fā)展為一種成熟的臨床治療方法，必須解決細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來的危險(xiǎn)不良反應(yīng)的問題。
除了細(xì)胞因子風(fēng)暴的問題，Car-T技術(shù)還存在著其他一些懸而未決的問題：例如，Car-T療法目前僅在白血病、淋巴癌等癌癥當(dāng)中表現(xiàn)優(yōu)異，但對(duì)實(shí)體瘤尚未展現(xiàn)出好的療效。對(duì)于廣大的實(shí)體瘤癌癥患者，Car-T還不足以成為他們生存的希望。另外，Car-T療法因?yàn)槠鋸?fù)雜的制備工藝和高昂的生產(chǎn)成本，注定無法成為大多數(shù)人挽救生命的希望。
3. Car-NK技術(shù)——抗擊腫瘤的新希望
CAR技術(shù)的誕生不僅僅催生了Car-T這一腫瘤細(xì)胞的克星，也催生了其他的對(duì)抗腫瘤的新思路。CAR-NK就是這樣一種沿用了“鑰匙+尖刀”思路的新型技術(shù)，并將原來的“尖刀”——T細(xì)胞替換為NK細(xì)胞，希望能夠更安全、更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。
NK細(xì)胞又叫自然殺傷細(xì)胞，本身就是一種重要的免疫細(xì)胞。和T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力更強(qiáng)，免疫原性更低，是一個(gè)非常有潛力的“尖刀”候選人。經(jīng)過CAR結(jié)構(gòu)修飾后的NK細(xì)胞，也能夠高效的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并通過釋放殺傷介質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細(xì)胞。
Car-NK技術(shù)不僅僅有著和Car-T技術(shù)類似的一系列優(yōu)點(diǎn)，也有著Car-T所不具備的特點(diǎn)。
首先，Car-NK解決了困擾Car-T技術(shù)最大的問題——細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)問題。Car-NK不會(huì)產(chǎn)生致死性的淋巴因子風(fēng)暴，因此比Car-T更加安全。
其次，Car-NK不像Car-T細(xì)胞那樣會(huì)在人體內(nèi)大量增殖并長(zhǎng)期存在。有人認(rèn)為這一特性或許會(huì)導(dǎo)致Car-NK細(xì)胞療效不如Car-T，但是從安全性的角度來說，這種特性反而避免了經(jīng)過基因修飾的免疫細(xì)胞長(zhǎng)期存在于人體可能導(dǎo)致的一系列未知的風(fēng)險(xiǎn)。
4. 希望離我們還有多遠(yuǎn)？
目前，Car-NK技術(shù)的研發(fā)正在國(guó)內(nèi)外悄悄興起。據(jù)披露，位于中國(guó)的一家生物醫(yī)藥公司呈諾醫(yī)學(xué)正在將iPS干細(xì)胞技術(shù)和CAR-NK技術(shù)相結(jié)合，利用Car-iPS直接分化為Car-NK的新方法，大大提高Car-NK的制備效率。這一方法若能成功，Car-NK技術(shù)將真正成為一項(xiàng)普通人也能享受的“平價(jià)”免疫細(xì)胞治療技術(shù)。據(jù)有關(guān)負(fù)責(zé)人透露，呈諾醫(yī)學(xué)計(jì)劃在2018年在英國(guó)開展針對(duì)前列腺癌病人的Car-NK臨床試驗(yàn)。
全世界在與癌癥對(duì)抗的道路上已經(jīng)走了很久，每一次技術(shù)突破都讓人們看到了更多希望，相信iPS干細(xì)胞技術(shù)和CAR-NK技術(shù)相結(jié)合能在抗癌的道路上邁出勝利的一步！
