癌癥治療一直是世界性難題，隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，癌癥新藥不斷突破，打破癌癥治療的死局。靶向藥物、免疫療法、質(zhì)子治療等等，一點(diǎn)點(diǎn)攻破癌細(xì)胞的要害，使癌癥患者的生存期不斷延長(zhǎng)，甚至達(dá)到治愈。PD-1/PD-L1的橫空出世，給腫瘤患者治療再次帶來(lái)希望，適用腫瘤范圍廣泛，療效顯著，可有效延長(zhǎng)晚期癌癥患者的生存期。專(zhuān)注重癥海外醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)盛諾一家介紹，PD-1/PD-L1在國(guó)內(nèi)還沒(méi)有上市，為了接受新藥的治療一些高凈值患者選擇出國(guó)看病求得一線(xiàn)希望。PD-1/PD-L1適合哪些種瘤，到底有多神奇？一面我們一起來(lái)了解一下PD-1/PD-L1。
什么是PD-1/PD-L1免疫療法？
簡(jiǎn)單來(lái)講，PD-1/PD-L1免疫療法就是通過(guò)藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞。
其實(shí)，不妨將這里的PD-1/PD-L1通路理解成一對(duì)“接頭暗語(yǔ)”，PD-1受體是活化T細(xì)胞的“天王蓋地虎”，PD-L1受體是抗原呈遞細(xì)胞的“寶塔鎮(zhèn)河妖”，暗語(yǔ)一旦對(duì)接成功，免疫細(xì)胞就認(rèn)為“沒(méi)有異?！?，于是便不會(huì)發(fā)動(dòng)攻擊。這本來(lái)是進(jìn)化給人的一份神奇饋贈(zèng)，但不知怎么的，癌細(xì)胞這家伙也偷學(xué)會(huì)了暗語(yǔ)，它在遇見(jiàn)T細(xì)胞時(shí)也能對(duì)出“寶塔鎮(zhèn)河妖”，成功“粉飾太平”蒙蔽了T細(xì)胞，最后避免了被免疫細(xì)胞攻擊的命運(yùn)。
在這種情況下，PD-1/PD-L1免疫療法就出來(lái)幫忙了，它使用藥物封住通路，如此一來(lái)，即使腫瘤細(xì)胞知道暗語(yǔ)也無(wú)計(jì)可施，只能被當(dāng)成“異己分子”接受免疫細(xì)胞的攻擊了。
研究者已經(jīng)證實(shí)，大多數(shù)的腫瘤都會(huì)表達(dá)PD-L1受體，這也就是說(shuō)，理論上PD-1/PD-L1免疫療法可有助于多個(gè)腫瘤的治療。那實(shí)際應(yīng)用情況又如何呢？
FDA批準(zhǔn)PD-1/PD-L1免疫藥物的適應(yīng)癥
截至到2017年3月，獲批的PD-1/PD-L1免疫藥物已經(jīng)有四個(gè)，分別是Nivolumab（Opdivo），Pembrolizumab（Keytruda），Atezolizumab（Tecentriq）和Avelumab（Bavencio），前兩個(gè)為抗PD-1抗體，后兩個(gè)為抗PD-L1抗體。這些藥物已獲批治療多種癌癥，這里為大家匯總了一張圖，幫助你一目了然：
PD-1/PD-L1免疫療法獲批治療的癌癥雖多，但在不同癌癥中的實(shí)際療效依舊存在差異。接下來(lái)，簡(jiǎn)單總結(jié)一下PD-1/PD-L1免疫療法治療各癌癥的最新亮點(diǎn)。
PD-1/PD-L1免疫療法的最新治療情況
1、黑色素瘤
黑色素瘤常見(jiàn)于皮膚，是一種致死性非常高的腫瘤。以前轉(zhuǎn)移性黑色素瘤一直都缺少有效的治療方法，中位整體生存期僅有6-9個(gè)月，而且使用傳統(tǒng)治療還經(jīng)常有較大的副作用。
免疫療法的出現(xiàn)大大改變了黑色素瘤的治療。Ipilimumab是首個(gè)被證明可以延長(zhǎng)晚期黑色素瘤患者生存的免疫療法藥物，于2011年獲批。2014年底，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了兩種PD-1抑制劑用于治療晚期黑色素瘤：Pembrolizumab和Nivolumab。多個(gè)研究顯示，這兩種PD-1抑制劑在療效上均優(yōu)于先前獲批的免疫療法藥物Ipilimumab，且副作用更小。
2016年，使用Pembrolizumab治療655位晚期黑色素瘤患者的研究顯示，患者整體中位生存為23個(gè)月，2年生存率達(dá)49%。有三分之一的人腫瘤實(shí)現(xiàn)縮小，而且只有14%的人出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用。同時(shí)，另一項(xiàng)研究顯示Nivolumab治療晚期黑色素瘤患者，2年生存率達(dá)43%。
2、肺癌
肺癌是世界最高發(fā)的癌癥類(lèi)型，平均每分鐘就有三人死于肺癌。在FDA于2015年批準(zhǔn)Pembrolizumab和Nivolumab之前，晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)化療后的中位生存期僅為10個(gè)月。
2016年的研究結(jié)果顯示，Pembrolizumab用于先前接受過(guò)治療且PD-L1高表達(dá)的晚期非小細(xì)胞肺癌，相比化療，生存期顯著延長(zhǎng)（14.9個(gè)月 vs 8.2個(gè)月），且副作用更?。?6% vs 35%）。
同時(shí)也有大型的研究顯示，Pembrolizumab作為初始療法用以治療PD-L1高表達(dá)（》50%）的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者優(yōu)于化療。2016年10月，Pembrolizumab成功超越化療經(jīng)FDA批準(zhǔn)躋身為抗癌一線(xiàn)療法。這很振奮人心，因?yàn)檫@意味著部分肺癌患者從此可以免受化療之苦，直接獲益于免疫藥物。
此外，Nivolumab的臨床研究顯示，相比于化療，其明顯延長(zhǎng)晚期經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的生存（12.2個(gè)月 vs 9.4個(gè)月）。
另有研究顯示，Atezolizumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)多西他賽化療，治療此前已接受過(guò)治療的、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者，中位生存期顯著延長(zhǎng)（13.8個(gè)月vs 9.6個(gè)月）。該藥于2016年10月18日經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。
3、膀胱癌
晚期膀胱癌的治療數(shù)十年來(lái)都毫無(wú)進(jìn)展，5年生存率僅為15%，這些患者急需新的有效治療方法。直到2016年，PD-L1抑制劑Atezolizumab獲批用于晚期膀胱癌，成為30年來(lái)首個(gè)用于膀胱癌的新療法，為患者帶來(lái)了希望。
對(duì)于最常見(jiàn)的膀胱上皮細(xì)胞癌，化療的有效率僅為10%。
與之相比，Atezolizumab治療膀胱上皮細(xì)胞癌的有效率達(dá)到15%-27%，其中，PD-L1陽(yáng)性程度高的患者有效率則更高。
2017年2月2日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌，該藥物的有效率可達(dá)19.6%。
此外，2016年兩個(gè)臨床試驗(yàn)的早期數(shù)據(jù)顯示，Pembrolizumab治療晚期膀胱癌也顯示較好療效，可延長(zhǎng)患者的生存期。而且，對(duì)于不適合接受順鉑化療的晚期膀胱癌患者而言，Pembrolizumab還有望作為一線(xiàn)療法。
4、頭頸癌
頭頸癌是一種較難治療的癌癥，特別是復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸癌，一直以來(lái)都缺少有效的治療方案。頭頸鱗狀細(xì)胞癌的患者通常在接受化療后6個(gè)月內(nèi)，疾病就會(huì)發(fā)生進(jìn)展，并且沒(méi)有后續(xù)可選擇的治療方法。PD-1免疫療法則極大改善了這一治療狀況。
研究表明，Nivolumab能夠延長(zhǎng)頭頸鱗狀細(xì)胞癌患者的生存期，實(shí)現(xiàn)1年生存率翻倍（36% vs 17%），并且顯著降低嚴(yán)重副作用的發(fā)生率（13% vs 35%）。鑒于該治療效果，2016年11月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nivolumab用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。
此外，FDA還于2016年8月5日加速審批Pembrolizumab用于治療接受鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌。相關(guān)試驗(yàn)顯示，在接受Pembrolizumab治療的174位患者中，28位患者疾病發(fā)生緩解，客觀(guān)有效率達(dá)到16%，其中5%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。另外，82%疾病緩解的患者疾病持續(xù)緩解的時(shí)間超過(guò)了6個(gè)月。
5、霍奇金淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤發(fā)病人數(shù)相對(duì)較少，約95%的發(fā)病類(lèi)型都為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。隨著治療方法的改善，經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的5年生存率也有了顯著升高。但是，仍有20%-30%的患者出現(xiàn)治療耐受或疾病復(fù)發(fā)。這部分患者需要進(jìn)行強(qiáng)化治療，如高劑量化療聯(lián)合自體干細(xì)胞移植（ASCT），如果疾病再次復(fù)發(fā)，可以接受新型靶向療法聯(lián)合化療進(jìn)行治療。即使如此，多數(shù)患者在治療后，疾病還是會(huì)發(fā)生進(jìn)展。
而現(xiàn)在，這部分患者又多了兩種免疫療法選擇：Nivolumab和Pembrolizumab。
而且，更值得欣喜的是，這兩種藥物在治療中的有效率都高的驚人。
Nivolumab于2016年5月17日先一步獲得FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)性或移植后接受治療疾病再次進(jìn)展的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。之后，在2017年3月14日，Pembrolizumab又獲得FDA的批準(zhǔn)用于治療成人及兒童難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者，或接受三線(xiàn)及多線(xiàn)治療后疾病復(fù)發(fā)的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者。
Nivolumab的試驗(yàn)顯示，95位移植后接受治療疾病再次進(jìn)展的患者接受Nivolumab治療后，客觀(guān)有效率達(dá)到65%，其中7%的患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。而且緩解的效果也很驚人，幾乎所有疾病緩解的患者，腫瘤數(shù)量都減少了一半以上，中位持續(xù)緩解時(shí)間為8.7個(gè)月。
同時(shí)，Pembrolizumab在腫瘤緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間方面也有突出表現(xiàn)。試驗(yàn)中，Pembrolizumab治療210名復(fù)發(fā)性或難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤成人患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間9.4個(gè)月。結(jié)果顯示，145名患者實(shí)現(xiàn)疾病緩解，總體緩解率達(dá)69%，其中22%完全緩解，47%部分緩解率，中位持續(xù)緩解時(shí)間達(dá)到了11.1個(gè)月。
6、腎癌
腎細(xì)胞癌是成人腎癌最常見(jiàn)的類(lèi)型，但晚期腎細(xì)胞癌的治療方法卻較為有限。
2015年11月23日，Nivolumab獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療晚期（轉(zhuǎn)移性）腎細(xì)胞癌，成為少有的、經(jīng)證明可延長(zhǎng)晚期腎細(xì)胞患者生存期的獲批藥物之一。
該藥治療腎癌的III期臨床試驗(yàn)，因療效顯著而被提前終止。試驗(yàn)表明，相比于2009年獲批的藥物Everolimus，Nivolumab顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期，有效率和有效持續(xù)時(shí)間也大大提升。試驗(yàn)的結(jié)果如下：
7、梅克爾細(xì)胞癌
梅克爾細(xì)胞癌是一種罕見(jiàn)的皮膚惡性腫瘤，常見(jiàn)于頭頸、手臂、腿部等暴露于陽(yáng)光的部位。該病在早期階段就增長(zhǎng)迅速，易發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后極差。轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌的死亡率甚至高于黑色素瘤。但該病的治療卻一直局限為手術(shù)和放化療。
2017年3月23日，PD-L1藥物Avelumab獲批治療轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌，成為該病臨床治療上的一個(gè)重大里程碑，極大改善了該病的治療狀況。
在獲FDA加速批準(zhǔn)的相關(guān)試驗(yàn)中，88名接受Avelumab治療的轉(zhuǎn)移性梅克爾細(xì)胞癌患者，有33%的患者腫瘤都得到完全縮小或部分縮小，在這些獲得緩解的患者中，86%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)6個(gè)月以上，45%的患者緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)12個(gè)月以上。
8、其他癌癥
除了以上提到的癌癥類(lèi)型，PD-1/PD-L1免疫療法還在其他多種癌癥治療中顯示出療效，研究者也正在進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)，如使用Pembrolizumab治療多種惡性血液腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤等。Nivolumab則經(jīng)試驗(yàn)顯示有望治療復(fù)發(fā)性卵巢癌，目前，多個(gè)使用Nivolumab聯(lián)合激素療法治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)也正在開(kāi)展。
據(jù)了解，PD-1R抗體在肺癌晚期治療中達(dá)到了一個(gè)前所未有的突破，但僅僅20%的客觀(guān)緩解率無(wú)法達(dá)到“精準(zhǔn)治療”的要求。
根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，可以看到：隨著PD-L1表達(dá)水平的提高，患者對(duì)keytruda的應(yīng)答率、無(wú)進(jìn)展生存期和中位生存期也在明顯提高。尤其是Keynote001中，PD-L1表達(dá)大于50%的患者客觀(guān)緩解率是45.3%，意味著接近一半的患者腫瘤都會(huì)縮小至少30%；而PD-L1表達(dá)小于1%的患者客觀(guān)緩解率只有10.7%。
盛諾一家認(rèn)為PD-1/PD-L1在腫瘤治療方面具有明顯療效，但在應(yīng)用中仍然存在多個(gè)問(wèn)題待解決，如：為什么PD-1/PD-L1免疫療法在某些癌癥治療中效果更好？為什么該療法對(duì)于大部分癌癥的有效率僅有20%-40%？為什么部分患者疾病緩解后還會(huì)再次復(fù)發(fā)？
總之，PD-1/PD-L1并不是神丹妙藥，國(guó)內(nèi)患者不要看的過(guò)于神奇，出國(guó)看病接受新的療法和新藥的治療，會(huì)比國(guó)內(nèi)擁有更多的生存機(jī)會(huì)，而不是100%的治愈。建議大家理性看待，但同時(shí)也不能患了晚期癌癥就放棄，面對(duì)癌癥治療新藥的不斷突破，癌癥攻克還會(huì)遠(yuǎn)嗎？
